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Jan 11, 2024

Un ricercatore identifica il meccanismo chiave nella ricerca sulla malattia di Parkinson

1 agosto 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Ufficio del Vice Presidente per la Ricerca Yulan Xiong e il suo team hanno fatto una nuova scoperta su come un gene responsabile della malattia di Parkinson

1 agosto 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Ufficio del Vicepresidente per la Ricerca

Yulan Xiong e il suo team hanno fatto una nuova scoperta su come regolare un gene responsabile della malattia di Parkinson in molti casi.

Yulan Xiong ha scoperto che un meccanismo fondamentale per la regolazione di un gene associato alla malattia di Parkinson si verifica a livello dell'mRNA quando il DNA si trascrive. (Pixabay)

Yulan Xiong, assistente professore di neuroscienze presso la UConn Health, e il suo team hanno scoperto che un composto regolatore ha il potenziale per curare la malattia di Parkinson.

Gli scienziati sanno che, nella maggior parte dei casi familiari, la malattia di Parkinson è causata da una mutazione genetica in un gene chiamato LRRK2.

Questo gene ha molteplici funzioni nel cervello e in altre parti del corpo, tra cui la regolazione della funzione cellulare e la trasmissione di segnali.

Nel morbo di Parkinson, la mutazione di LRRK2 non provoca la deformazione della proteina che codifica, daradarin. Invece, il corpo inizia a produrre troppe proteine.

Finora gli scienziati non sapevano come controllare l'espressione di questa proteina perché non ne comprendevano i meccanismi.

Il laboratorio Xiong ha risolto questo mistero con il loro nuovo studio che identifica un regolatore LRRK2, un enzima chiamato ATIC e un potenziale trattamento farmaceutico. Xiong ha recentemente pubblicato questi risultati su The EMBO Journal.

Xiong e il suo laboratorio hanno prima eseguito uno screening dell’intero genoma per identificare i geni candidati che potrebbero essere regolatori di LRRK2 nelle cellule di lievito.

Xiong e il suo dottorando Qinfang Liu si sono presto resi conto che stava succedendo qualcosa di importante a livello dell’mRNA. Quando i geni devono produrre una proteina, vengono copiati nell’mRNA, ovvero le istruzioni inviate al resto della cellula su come costruire la proteina.

L'enzima ATIC regolava LRRK2 a livello dell'mRNA, non a livello delle proteine.

"Questa è stata una scoperta sorprendente", dice Xiong. “All’inizio abbiamo fatto uno screening, abbiamo identificato un candidato e abbiamo scoperto che era mirato a livello di mRNA. Anche per noi questa è una nuova scoperta”.

I ricercatori hanno poi esaminato l'ATIC nelle cellule neurali umane, poiché la malattia di Parkinson colpisce il cervello, così come nei modelli di moscerino della frutta e di topo.

L'ATIC è responsabile del metabolismo delle purine. Le purine sono basi azotate presenti nella carne e nei frutti di mare, nonché in alcune verdure e cereali.

Il substrato ATIC introduce una proteina legante chiamata AUF-1 in regioni specifiche dell'mRNA di LRRK2. AUF-1 recluta quindi un altro complesso enzimatico DCP1/2. Insieme sono in grado di ridurre i livelli di LRRK2.

Xiong e il suo laboratorio hanno scoperto che l'AICAr, il precursore del substrato ATIC, un farmaco che imita l'attività ATIC, può reprimere significativamente i livelli di LRRK2.

"Abbiamo utilizzato una coltura neuronale primaria per vedere come questi candidati possono regolare LRRK2", afferma Xiong. "E abbiamo scoperto che può regolare in modo significativo l'espressione LRRK2."

Studi precedenti si sono concentrati sull'attività enzimatica di LRRK2. Fino ad ora nessuno aveva esaminato la sua rete di espressione più ampia.

"Il nostro studio è il primo a scoprire il meccanismo", afferma Xiong. "È anche importante aver identificato il composto che può ridurre direttamente i livelli di LRRK2, il che significa che possiamo usare questo composto per trattare i pazienti con Parkinson."

AICAr si è dimostrato promettente negli studi preclinici come trattamento per disordini metabolici, malattie cardiovascolari e altre condizioni. Ma l'AICAr non poteva passare attraverso la barriera emato-encefalica, il che rappresenta una grave limitazione per il suo utilizzo nel trattamento del morbo di Parkinson.

Xiong e i suoi collaboratori stanno attualmente lavorando alla modifica di AICAr per superare questa sfida.

"Volevamo modificare quelle strutture che possono portare questo composto oltre la barriera emato-encefalica", dice Xiong.

Xiong e il suo laboratorio stanno lavorando con i Technology Commercialization Services (TCS) di UConn per proteggere e sfruttare questa scoperta rivoluzionaria con l'obiettivo di far avanzare e perfezionare ulteriormente questa tecnologia a vantaggio della società. Avendo già depositato una domanda di brevetto non provvisoria per la tecnologia, TCS sta ora facilitando i collegamenti tra Xiong e importanti aziende specializzate nel trattamento della malattia di Parkinson.