Blog

Jan 30, 2024

Il meccanismo di smaltimento delle proteine ​​proteasomiche recentemente identificato aggira l'etichettatura dell'ubiquitina

Il proteasoma collabora con l'ubiquitina per degradare le proteine. [Love Employee/Getty Images] I ricercatori della Harvard Medical School (HMS) hanno scoperto come una proteina chiamata midnolina svolge un ruolo chiave nel

Il proteasoma collabora con l'ubiquitina per degradare le proteine. [Amore Dipendente/Immagini Getty]

I ricercatori della Harvard Medical School (HMS) hanno scoperto come una proteina chiamata midnolina svolge un ruolo chiave nella degradazione di molte proteine ​​nucleari di breve durata. Il loro studio ha dimostrato che la midnolina agisce catturando direttamente queste proteine ​​e trascinandole nel sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari, chiamato proteasoma, dove vengono distrutte. E mentre le cellule tipicamente etichettano le proteine ​​destinate alla distruzione del proteasoma con la piccola molecola ubiquitina, lo studio recentemente riportato ha scoperto che il meccanismo midnolina-proteasoma bypassa questo canonico sistema di ubiquitinazione.

Poiché le proteine ​​scomposte dal processo appena identificato modulano geni con importanti funzioni legate al cervello, al sistema immunitario e allo sviluppo, gli scienziati potrebbero eventualmente essere in grado di indirizzare il processo come un modo per controllare i livelli proteici per alterare queste funzioni e correggere eventuali disfunzione. "Queste particolari proteine ​​di breve durata sono note da oltre 40 anni, ma nessuno aveva stabilito come vengono effettivamente degradate", ha affermato Xin Gu, PhD, ricercatore in neurobiologia presso l'HMS. "Il meccanismo che abbiamo scoperto è molto semplice e piuttosto elegante", ha commentato Christopher Nardone, dottorando in genetica presso l'HMS. “È una scoperta scientifica di base, ma ci sono molte implicazioni per il futuro”.

Gli autori co-responsabili Gu, Nardone e colleghi hanno riportato le loro scoperte su Science, in un articolo intitolato "Il percorso midnolina-proteasoma cattura le proteine ​​per la degradazione indipendente dall'ubiquitinazione", in cui hanno concluso: "Il nostro studio suggerisce che la midnolina-proteasoma La via del proteasoma può rappresentare un meccanismo generale mediante il quale il proteasoma bypassa il canonico sistema di ubiquitinazione per ottenere una degradazione selettiva delle proteine ​​nucleari, molte delle quali sono cruciali per la trascrizione”.

Le proteine ​​di breve durata controllano l’espressione genica nelle cellule per svolgere una serie di compiti vitali, dall’aiutare il cervello a formare connessioni, all’aiutare il corpo a montare una difesa immunitaria. Queste proteine ​​sono prodotte nel nucleo e vengono rapidamente distrutte una volta terminato il loro lavoro. Eppure, nonostante l’importanza di queste proteine, il processo attraverso il quale vengono scomposte e rimosse dalle cellule una volta che non sono più necessarie è sfuggito agli scienziati per decenni.

È risaputo che le cellule possono scomporre le proteine ​​etichettandole con l'ubiquitina. Il tag dice al proteasoma che le proteine ​​non sono più necessarie e le distrugge. Tuttavia, a volte il proteasoma scompone le proteine ​​senza l'aiuto dei tag ubiquitina, indicando l'esistenza di un altro meccanismo di degradazione proteica indipendente dall'ubiquitina. "Ci sono prove sporadiche in letteratura che in qualche modo il proteasoma può degradare direttamente le proteine ​​non marcate, ma nessuno ha capito come ciò possa accadere", ha detto Nardone.

Un gruppo di proteine ​​che sembrano essere degradate da un meccanismo alternativo sono i fattori di trascrizione indotti da stimoli. Queste proteine ​​vengono prodotte in risposta a stimoli cellulari e viaggiano verso il nucleo di una cellula per attivare i geni, dopodiché vengono rapidamente distrutte. "Nei mammiferi, la risposta trascrizionale al fattore di crescita, agli stimoli neuronali e immunitari è mediata da un gruppo di geni chiamati geni precoci immediati (IEG)", hanno osservato gli autori. “Gli mRNA IEG si accumulano entro pochi minuti dallo stimolo iniziale e, una volta tradotte, le loro proteine ​​vengono rapidamente degradate per consentire un’esplosione transitoria di espressione proteica”. Gu ha aggiunto: "Ciò che mi ha colpito all'inizio è che queste proteine ​​sono estremamente instabili e hanno un'emivita molto breve: una volta prodotte, svolgono la loro funzione e successivamente vengono rapidamente degradate".

Questi fattori di trascrizione supportano una serie di importanti processi biologici nel corpo, ma anche dopo decenni di ricerca, “il meccanismo del loro turnover era in gran parte sconosciuto”, ha osservato Michael Greenberg, Nathan Marsh Pusey Professore di Neurobiologia presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS e un co-autore senior dell'articolo insieme a Stephen Elledge, professore di genetica e medicina Gregor Mendel presso l'HMS e il Brigham and Women's Hospital. Gli autori hanno continuato: "Sebbene i meccanismi che regolano la trascrizione IEG siano ben caratterizzati, il modo in cui le proteine ​​IEG vengono rapidamente prese di mira per la distruzione è rimasto misterioso per molti anni... non è chiaro come le proteine ​​IEG vengano degradate".