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Feb 07, 2024

Poro della membrana mitocondriale implicato nel meccanismo di morte delle cellule della distrofia muscolare

Credito: jcomp / Freepik Un gruppo di ricerca guidato da scienziati dell'ospedale pediatrico di Cincinnati ha scoperto un nuovo potenziale approccio per prevenire i sintomi di atrofia muscolare della distrofia muscolare (MD),

Credito: jcomp/Freepik

Un gruppo di ricerca guidato da scienziati del Cincinnati Children's Hospital ha scoperto un nuovo potenziale approccio per prevenire i sintomi di atrofia muscolare della distrofia muscolare (MD), una famiglia di malattie genetiche caratterizzate da necrosi muscolare progressiva e morte prematura. I loro studi recentemente riportati, in un modello murino di MD, hanno scoperto un ruolo dei mitocondri, e più specificamente del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP), nella morte cellulare.

"Abbiamo isolato la componente primaria che causa la malattia della distrofia muscolare nel poro di permeabilità mitocondriale", ha affermato Jeffery Molkentin, PhD, co-direttore esecutivo dell'Heart Institute presso il Cincinnati Children's e direttore della sua Divisione di Biologia Cardiovascolare. “Se impediamo il funzionamento di questo poro, la malattia distrofica nei modelli murini che abbiamo studiato svanisce quasi completamente. Vediamo che la protezione dura nell’ultimo anno di vita del topo, che si traduce in circa 40 anni di vita per un essere umano”.

Molkentin, che ha studiato le distrofie muscolari per più di 20 anni, è l'autore corrispondente dell'articolo pubblicato dal team su Science Advances, intitolato "L'MPTP dipendente dall'ANT è alla base della morte delle miofibre necrotiche nella distrofia muscolare". Nel loro rapporto i ricercatori hanno suggerito che i loro risultati potrebbero indicare “… un approccio terapeutico precedentemente non riconosciuto nella MD e in altre malattie necrotiche”.

La distrofia muscolare comprende più di 30 disturbi strettamente correlati che provocano la graduale degenerazione muscolare. Gli individui affetti da MD possono perdere la capacità di camminare e il disturbo alla fine interrompe le funzioni di altri organi. "La MD è una famiglia di malattie genetiche caratterizzate da progressivo atrofia muscolare, diminuzione della funzione muscolare e morte prematura", hanno spiegato gli autori. Si stima che circa 250.000 persone negli Stati Uniti convivano con una distrofia muscolare e, sebbene trattamenti migliorati possano prolungare la durata della vita, non è stata trovata alcuna cura.

I mitocondri, i minuscoli organelli all'interno delle nostre cellule che trasformano i nutrienti in energia, sono circondati dalla propria membrana. Tuttavia, quando esposti allo stress ossidativo o ad un sovraccarico patologico di ioni calcio (Ca2+), i mitocondri aprono un poro nella membrana. “Il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP) è un megacanale nella membrana mitocondriale interna che si apre in risposta all’elevato contenuto di Ca2+ nella matrice e allo stress ossidativo”, hanno osservato gli autori. L'afflusso di calcio in eccesso provoca la rottura dell'organello, che a sua volta provoca la morte delle fibre muscolari, portando infine al deperimento di interi gruppi muscolari.

Questo processo di morte cellulare regolata dai pori mitocondriali è stato osservato in una serie di condizioni, tra cui danni al muscolo cardiaco dopo attacchi di cuore e malattie neurodegenerative. "La morte cellulare dipendente dall'MPTP contribuisce a diverse importanti malattie umane, tra cui il danno cardiaco da ischemia-riperfusione, la distrofia muscolare (MD) e malattie neurodegenerative come la malattia di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica e il morbo di Alzheimer", hanno continuato i ricercatori. Tuttavia, hanno sottolineato, “Nonostante l’abbondanza di dati che descrivono il fenomeno MPTP, l’identità molecolare dell’MPTP stesso rimane controversa”.

È stato proposto che l'MPTP abbia due componenti molecolari, uno dei quali potrebbe essere la famiglia di proteine ​​dell'adenina nucleotide traslocasi (ANT). Per il loro studio appena pubblicato, Molkentin e colleghi hanno “rivisitato questo modello” utilizzando un modello murino di MD con eliminazione del gene δ-sarcoglicano (Sgcd). I loro risultati hanno rivelato i meccanismi in atto quando questo processo di distruzione dei mitocondri si verifica nei MD.

I loro studi hanno scoperto che due geni del topo, Slc25a4, che codifica per ANT1, e Ppif, che codifica per la proteina CypD, lavorano di concerto per mediare la formazione indesiderata dei pori. Esperimenti sui topi modello MD hanno dimostrato che il controllo dell'uno o dell'altro gene da solo ha rallentato la progressione della MD. "La delezione del gene Slc25a4 ha desensibilizzato l'attivazione dell'MPTP nei mitocondri muscolari isolati e malati e ha ridotto notevolmente la patologia MD in vivo", hanno affermato i ricercatori. "... i topi distrofici privi di Slc25a4 erano parzialmente protetti dalla morte cellulare e dalla patologia MD." L’eliminazione contemporanea di entrambi i geni ha poi interrotto completamente la progressione della malattia.